深度读2-2-3：道尔顿发现红绿色盲是杜撰的吗？

今天读书内容：伴性遗传。

01问题探讨

我更喜欢用下面的测试图来引入。你能从图中找到“5”吗？

如果能找到5，那么恭喜你：你可能是红绿色盲或者色弱，以后用不着给驾校做贡献了。

02人类红绿色盲2.1道尔顿发现红绿色盲是不是杜撰的？

原教材介绍红绿色盲发现历史时，提到了道尔顿给妈妈送（樱桃）红袜子的故事，这件事出现在一些作者所写的道尔顿传记中，但在道尔顿提出色盲的论文《Extraordinary facts relating to the vision of colours》中却没有提到，我们现在已经无从考证这个故事是不是杜撰的。

新教材重写了道尔顿发现色盲的故事，更加忠实于原始论文。实际上在科学学习时，道尔顿就发现自己看到的颜色和别人有所差异。1792年道尔顿看到了一个更奇怪的现象：一朵实际上为粉色（pink）的花，他在白天看的时候觉得这朵花是天蓝色的（sky-blue），到了晚上烛光下再看又觉得这朵花是红色的（red）。这引起道尔顿极大的兴趣，促使其决心弄清其中的原因，道尔顿也成了第一个发现色盲的人。

2.2红绿色盲是X连锁的隐性遗传病

教材设计了一个思考讨论。通过对一个红绿色盲家系的分析让学生明确：红绿色盲可视作由X染色体上的隐性基因控制的。

此处我建议，教师最好按照教材的问题设计进行处理。

先假定控制红绿色盲的基因位于Y染色体上，已知Ⅰ1、Ⅲ6和Ⅲ7（Ⅲ12）都是红绿色盲，而Y染色体是父子相传的，因此系谱图中Ⅱ2、Ⅱ4、Ⅱ6等个体均应表现为红绿色盲，这与系谱图中的信息矛盾，由此否定“基因位于Y染色体上”；假定红绿色盲基因在X染色体上并不能推出和系谱图矛盾的信息。因此，控制红绿色盲的基因应该位于X染色体上。

注：实际上上述推理并不严谨，并没有排除基因位于常染色体上的情况。可以在学习本节内容之后，让学生设计调查（人不能随意选择表型强行婚配，因此不适宜设计为实验）证明红绿色盲是X连锁隐性遗传。

假定红绿色盲基因是X染色体上的显性基因，已知Ⅰ1是红绿色盲，而父亲唯一的一条X染色体一定遗传给女儿，因此系谱图中Ⅱ3、Ⅱ5等个体均应表现为红绿色盲，这与系谱图中的信息矛盾，由此否定“红绿色盲基因是显性基因”；而假定红绿色盲基因是位于X染色体上的隐性基因并不能推出和系谱图矛盾的信息。因此，红绿色盲基因是隐性基因。

2.3红绿色盲的六种婚配方式

明确了红绿色盲是X连锁的隐性遗传病，那么女性的基因型就有三种：X^BX^B、X^BX^b和X^bX^b；男性的基因型就有两种：X^BY和X^bY。这样将有六种（3×2）婚配组合，其中能够体现出性状表现和性别相关联的婚配组合有2个：X^BX^b×X^BY和X^bX^b×X^BY，接下来对这两个婚配组合做一些说明。

在上图所示的婚配组合中，亲本表现相对性状的不同类型（正常和色盲），子代也表现相对性状的不同类型，看起来就好像亲本将性状表现传递给了异性子代（母亲将色盲性状传给了儿子，父亲将正常表现传给了女儿），因此在经典遗传学中也把这种现象称为交叉遗传。由于对交叉遗传存在不同的理解，新教材删去了这个术语，但是用此术语来指代这个的特殊杂交组合还是很方便的。

在上图所示的婚配组合中，亲本都表现显性性状（正常），子代出现隐性性状（色盲），并且隐性性状只在一种性别中出现。如果我们仔细审视这个杂交组合，就会发现其在形式上与摩尔根白眼果蝇杂交实验中F₁互交得到F₂的情况相似。

教材通过对红绿色盲六种婚配组合的分析，归纳概括X连锁隐性遗传的特点。对4个能得到色盲子代的婚配组合：①X^BX^b×X^BY、②X^BX^b×X^bY、③X^bX^b×X^BY和④X^bX^b×X^bY进行综合分析。婚配组合②子代出现男色盲和女色盲的概率相等，婚配组合④子代不论男女都是色盲，婚配组合①③子代只有男色盲没有女色盲。考虑包括所有婚配组合可能的大样本时，应是男色盲比女色盲更多一些。等到学习遗传平衡定律后，我们还可以根据遗传平衡定律得到这一结论（注意X连锁基因的遗传平衡和常染色体基因的遗传平衡是有区别的，不能通过一次随机交配实现）：

2.4控制红绿色盲的基因并不是只有一个

教学中红绿色盲基因经常导致经常被师生们处理成单基因遗传病。实际上，色盲的原因是多种多样的，一般把遗传性红绿色盲归因于编码视锥细胞上视蛋白的基因异常。编码视蛋白的基因包括OPN1LW（负责可见光中长波光的的感知）和OPN1MW（负责可见光中黄/绿光的感知）和OPN1SW（负责可见光中短波光的感知），前两个基因中的任何一个出现突变都可能引起红绿色盲。两个基因引起的红绿色盲存在一定的区别，有时候也会更细致地区分为红色盲和绿色盲。教材中引用的道尔顿的例子实际上属于绿色盲。

注：视锥细胞正常，但是视锥细胞和大脑皮层之间的神经通路异常也会导致色盲；理论上大脑皮层的视觉感知细胞异常也会导致色盲。

03抗维生素D佝偻病3.1抗维生素D佝偻病遗传特点的处理

抗维生素D佝偻病（vitamin D-resistant rickets）是相对较早的称呼，现在一般叫做“家族性低磷酸血症（familial hypophosphatemic rickets）”。如果你搜索不到有关抗维生素D佝偻病的相关信息，可以换用“家族性低磷酸血症”试试。低磷酸血症有多种类型，教材所述的类型是由PHEX基因突变引起的，属于X连锁显性遗传病。

抗维生素D佝偻病相当于把红绿色盲的正常和患病反过来处理即可，无需从头再分析一遍。需要注意的是：对于女性患者而言，杂合子的症状比纯合子要轻，原因文末有简介。

3.2抗维生素D佝偻病不能用维生素D治疗

我在百度和试卷上都见识过用维生素D治疗抗维生素D佝偻病，实际上这就是标准的“庸医”。

抗维生素D佝偻病只是佝偻病的一种，还有一种常见的佝偻病是维生素D依赖性佝偻病（Vitamin D-dependent rickets）。维生素D依赖性佝偻病可以通过补充维生素D等改善症状（维生素D能促进钙磷的吸收），抗维生素D佝偻病补充维生素D并不会产生效果，望文生义我们也能判断出该病不能用补充维生素D来治疗。

04伴性遗传

伴性遗传最重要的判断依据是基因位于性染色体上。但是实践中判断伴性遗传更多地依赖于“性状表现和性别相关联”。

4.1伴性遗传会表现出性状表现和性别相关联

教材所述红绿色盲和抗维生素D佝偻病都是X染色体非同源区段上的基因控制的。它们在特定的婚配组合（交叉遗传和类似摩尔根白眼果蝇F₁互交的两种组合）中能够体现出性状表现和性别相关联，但并不是所有的婚配组合都会有这样的表现；同时它们在群体遗传上也能体现出性状表现和性别相关联。这些内容不再赘述。

我们接下来看基因位于XY染色体同源区段上的情况。XY染色体同源区段上的基因也称为拟常染色体基因，因为这些基因的遗传太像常染色体了。但我们其实还是可以在特定的婚配组合中观察到性状表现和性别相关联的现象，如X^aX^a×X^AY^a和X^aX^a×X^aY^A。

4.2性状表现和性别相关联不等于伴性遗传

典型的例子是人类的秃顶。秃顶是常染色体上的基因控制的，但是该基因的表达会受到性激素的影响，结果导致杂合子在男性中表现为秃顶，在女性中表现为正常——这种情况显然属于性状表现和性别相关联，但却不属于伴性遗传。

因此，出现性状表现和性别相关联，只是表明该性状的遗传可能是伴性遗传，还需要更进一步的信息才能确认。

05伴性遗传理论在实践中的应用

伴性遗传中应用价值最大的就是表现“交叉遗传”的婚配组合，即看起来好像亲代将性状表现传给了异性子代的婚配组合。

前面已经讲过能够体现性状表现和性别相关联的婚配组合有两个：X^BX^b×X^BY和X^bX^b×X^BY（以普通的XY型性别决定为例）。具体分析这两个能区分常染色体遗传和伴性遗传的婚配组合。在X^BX^b×X^BY的婚配组合中，雌性亲本表现显性性状，但是我们实际操作时只能选择表型；而表型为显性的雌性个体有两种基因型，我们无法保证通过表型选择到我们期望的基因型，这样也就无法实现我们的目的。在X^bX^b×X^BY的婚配组合中，亲本的基因型和表型是一一对应的。我们通过表型选择，就能选到我们期望的基因型，最终保证婚配生育子代呈现出交叉遗传的特征。因此交叉遗传在实践中应用价值特别大。

教材所用鸡的例子中，就是利用了交叉遗传。芦花母鸡（Z^BW）与非芦花公鸡（Z^bZ^b）杂交，子代中母鸡将表现为非芦花（Z^bW）、公鸡表现为芦花（Z^BZ^b）——亲代将性状表现传给了异性子代。

对教材这个例子，刚教书那会我就有个疑问：小时候没见过生下来的小鸡有芦花性状呀！根据子代有没有芦花性状再判断鸡的性别，那不是太晚了吗？后来我发现是我理解错了。芦花性状是鸡的正羽表现出来的，而雏鸡只有绒羽。芦花鸡不仅正羽有特别的表现（芦花），绒羽（黄色头斑）也跟普通鸡存在区别，这才是雏鸡时进行区分的判断依据。我觉得教材这里其实可以稍微细致一点，更不易产生误解。

06测验思维能力的时刻

学完本节内容之后，敏锐的同学立马就会发现一个很有意思的问题：为什么抗维生素D佝偻病的杂合子与显性纯合子的表现不同？而在红绿色盲中显性纯合子和杂合子的表现却是一样的？

这个问题涉及到后续表观遗传等知识，此处给出一个大致的解释：雌性哺乳动物的两条X染色体中会有一条随机失活（表观遗传修饰所致的），所以雌性杂合个体的细胞会表现两种不同的表型。

抗维生素D佝偻病中X^D基因（PHEX基因）的表达产物会抑制肾脏将磷酸盐重吸收进入血液，导致血磷含量低，影响骨骼的硬化。对于杂合子来说，有一半的细胞是正常的（含D基因的X染色体失活）；而另一半的细胞是异常的（含d基因的X染色体失活）。与X^DX^D中的所有细胞都异常（不管哪一条X染色体失活，剩下的一条X染色体都含有D基因，该基因表达会产生抑制重吸收磷酸盐的蛋白质）相比，杂合子还有部分细胞功能正常，因此杂合子的症状比纯合子要轻。

红绿色盲基因影响的是视锥细胞中视蛋白的感光。对于杂合子来说，由于X染色体随机失活，虽然部分视锥细胞中视蛋白异常，但是仍然存在部分视蛋白正常可以感光的视锥细胞。只要存在正常的视锥细胞，视锥细胞作为光感受器兴奋之后就能将神经冲动传到大脑皮层相应区域，形成对色彩的感知。因此色盲基因杂合子和显性纯合子都能够正常感知颜色。

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